Wygodą i zaletą metody XRF w porównaniu do innych zaawansowanych technik analitycznych jest brak konieczności specjalistycznego przygotowywania próbki do badań. Jednak w przypadku niektórych aplikacji wybór odpowiedniej metody przygotowania próbki będzie miał wpływ na powtarzalność i dokładność otrzymanych wyników. Dotyczy to głównie analiz próbek mineralnych, gdzie ważna będzie homogenizacja materiału, zapobiegająca błędom podczas wykonywania analizy. Próbka powinna być możliwie drobno zmielona i wymieszana, następnie poddana prasowaniu (tabletkowaniu) lub ubiciu w specjalnie zaprojektowanym kubeczku do analiz XRF. W kubeczkach z użyciem odpowiednio dobranej folii można badać również próbki ciekłe.